淋巴结的建筑师：淋巴结基质细胞

淋巴结基质细胞（包括间充质细胞和内皮细胞），维持淋巴结器官发生（organogenesis），结构完整性（integrity），空间结构划分（compartmentalization），和免疫细胞功能（Function）。

淋巴结器官发生

小鼠胚胎E12.5-E13.5，人类怀孕8-11周，淋巴器官开始发生。

两类关键细胞

1. 淋巴组织诱导细胞（lymphoid tissue inducer ，LTi)：属于先天淋巴样细胞（ILCs）。LTi细胞旁分泌RANKL和IL-7诱导自身表达LT，结合和激活LTo的LTβ受体（LTβR），通过NF-κB通路诱导LTo的成熟和活化。
2. 淋巴组织形成体细胞（lymphoid tissue organizer，LTo)：LTo分泌CCL19，CCL21（结合CCR7），CXCL13（结合CXCR5），也进一步促进RANKL和IL-7分泌，上调黏附分子VCAM-1, ICAM-1 和 MAdCAM-1。

淋巴器官形成过程

1. 血液循环LTi细胞从胎儿肝脏迁移进入平滑肌细胞(SMC)覆盖部位的LN通道（血流和淋巴流相交）。位于LN通道的内皮LTo(eLTo)细胞和间充质LTo(mLTo)细胞，与迁移进入的LTI细胞相互作用。
2. 离开血流的LTi细胞，通过表达的CCR7趋化向表达CCL21的eLTo，通过RANKL-RANK和LT-LTβR信号，LTi细胞聚集。
3. 招募来的LTi细胞被保留在淋巴结实质中，通过CXCR5与mLTo上CXCL13结合。早期mLTo上的CXCL13是来自神经细胞衍生的维甲酸(RA)结合RAR。
4. LTi细胞与mLTO细胞之间的LT-LTβR相互作用诱导mLTo激活。激活mLTO细胞可上调一系列分子表达（趋化因子CXCL13、CCL19、CCL21、生存细胞因子IL-7，粘附分子VCAM1、ICAM1和MADCAM1），以进一步保留LTi细胞，并产生一个正前馈循环来维持LTi细胞招募，最终形成完整淋巴结。

淋巴器官稳态维持与基质细胞类别

T区网状细胞（TRCs）

• 形成网状管道，帮助细胞迁移和抗原运输；
• 分泌趋化因子CCL19/21招募T细胞和DC
• 分泌B细胞（BAFF）T细胞（IL-7）存活因子
• 表达MHCII-自身肽诱导自身抗原耐受
• 上调Treg

卵泡树突状细胞(FDCs)

• 驻留在B细胞卵泡中

• 分泌CXCL13来招募和定位NaiveB细胞
• 抗原捕获，可转移给B细胞
• 促进卵泡扩张，以适应生发中心(GC)的形成 

淋巴内皮细胞(LECs)和边缘网状细胞(MRCs)

• 连接淋巴窦：促进抗原，免疫细胞（DC）等进入淋巴结

• 表达CCL21，促进DC进入淋巴结

• LECs分泌CSF-1维持淋巴窦巨噬细胞稳态

• MRCs表达RANKL维持巨噬细胞和ILCs稳态

高内皮静脉细胞(HEVS)

• 由专门的血管内皮细胞(BECS)组成

• 表达多种粘附分子促进血液循环淋巴细胞的捕获和进入淋巴结

• 肌成纤维细胞周细胞和血管周围FRCs包围HEVS，维持血管屏障完整性

• 分泌细胞外基质成分和趋化因子，使淋巴细胞进一步进入淋巴结实质 

免疫反应阶段淋巴结膨胀

免疫反应阶段，淋巴结从静息状态进入活化状态，形态膨胀。此过程主要由成纤维细胞网状细胞（fibroblastic reticular cells，FRC）完成。

1. 初始膨胀是由活化DCs与FRCS之间的CLEC2-PDPN相互作用，介导FRCs拉伸，拉长和松开网状网络，以促进淋巴结膨胀 。
2. 二次膨胀阶段是FRC增殖结果。FRCs的增殖是由活化的淋巴细胞和髓系细胞的多种信号介导（包括IL-1β、IL-17、TLR信号， 1型IIFN和LTβR信号）。 

调节适应性免疫

淋巴结基质细胞在适应性免疫细胞激活，功能，存活阶段都有重要作用。

• 在免疫应答过程中，活化的FRCs在限制和促进T细胞反应方面起着关键作用。回应来自T细胞的炎症信号（如IFN-γ），FRCS产生抑制性分子(包括NO、IDO和COX1/2)，限制T细胞活性。FRCs还能维持MHCII的表达，介导扩增后抗原特异性T细胞的收缩。

• 相比之下，抗感染免疫，FRCs可产生IL-6和IL-15等细胞因子，促进T细胞和固有淋巴样细胞(ILC)的活性、适应度 和功能。 

• 网状细胞的不同亚群也有助于支持体液免疫反应。促进生发中心GC最佳亲和力成熟。FDC和CRCs产生一个协调的趋化因子环路，使B细胞在GC亮区(LZ)和暗区（DZ）之间循环 。在LZ中，FDCs帮助GC B细胞捕获抗原，然后与Tfh细胞相互作用，促进体细胞高突变(Shm)和类别转换重组(CSR）。CXCR4的上调促使B细胞向暗区表达CXCL12的CRCs移动，之后再通过CXCR5-CXCL13向亮区移动，循环往复，直至亲和力成熟，离开生发中心。

• medRC分泌BAFF等维持浆细胞存活。

主要参考文献

1. Akshay T Krishnamurty et al，Lymph node stromal cells: cartographers of the immune system，Nat Immunol . 2020 Apr;21(4):369-380

2. Jasper J Koning and Reina E Mebius，Stromal cells and immune cells involved in formation of lymph nodes and their niches，Current Opinion in Immunology 2020, 64:20–25

3. Vikas Saxena，et al，Role of lymph node stroma and microenvironment in T cell tolerance，Immunological Reviews. 2019;00:1–15.